Akadēmiskais centrsMolekulāro kristālu laboratorijā jau vairāk nekā 20 gadu garumā tiek veikti organisko cietvielu, pamatā farmaceitiski aktīvo vielu un to modeļvielu, kristālisko fāžu pētījumi. Pētījumi šajā virzienā iesākās kā industrijas konkrētu problēmu risinājumu meklēšana, taču drīzumā pārauga par augstas kvalitātes fundamentālajiem un lietišķajiem pētījumiem kristālinženierijas, kristalografijas un citās specifiskās fizikālās ķīmijas jomās. Aktīvākie pētījumu apakšvirzieni ir kristālisko fāžu veidošanās un to fizikālo un strukturālo īpašību raksturošana, fāžu pāreju raksturošana, struktūras – īpašību likumsakarību noteikšana, vairākkomponentu fāžu veidošanās, struktūra un īpašības, kristalizācijas procesa un tā kontroles iespēju pētījumi.
Aktuālie un nesenie projekti:
FLPP projekts lzp-2018/1−0312. 01.09.2018 – 31.08.2021
Vadītājs: Dr.chem. Agris Bērziņš.
Kristālinženierijas iespējas varētu izmantot farmaceitisko preparātu īpašību optimizācijai. Tomēr šajā jomā pieejamās zināšanas joprojām limitē šīs pieejas izmantošanu, jo ir daudz tādi kristāliskajā fāzē pastāvošo starpmolekulāro mijiedarbību veidošanās aspekti, izpratne par kuriem ir tālu no pilnīgas. Šī pētījumu projekta mērķis ir izstrādāt vispārīgus modeļus un pieejas farmaceitisku vielu daudzkomponentu fāžu veidošanās racionalizēšanai. Daudzkomponentu fāzes, kas tiks pētītas projekta ietvaros, ir farmaceitisko vielu solvāti un cietie šķīdumi. Šī pētījuma atklājumi ļautu vienkāršāku un efektīvāku farmaceitisko daudzkomponentu fāžu dizainu, tādejādi uzlabojot ražošanas efektivitāti un samazinot izmaksas, kas saistītas ar gala komerciālās formas dizainu jaunām farmaceitiskām cietvielām Latvijas farmācijas kompānijām.
Projektā ietvaros izstrādātās publikācijas:
- Kons, A., Bērziņš, A., Actiņš, A., Rekis, T., van Smaalen, S., Mishnev, A. Polymorphism of R-Encenicline Hydrochloride: Access to the Highest Number of Structurally Characterized Polymorphs Using Desolvation of Various Solvates. Cryst. Growth Des. 2019, 19, (8), 4765-4773. DOI: 10.1021/acs.cgd.9b00648
- Saršūns, K., Bērziņš, A. Prediction of solid solution formation among chemically similar molecules using calculation of lattice and intermolecular interaction energy. Key Eng. Mater. 2020, 850, 54-59. DOI: 10.4028/www.scientific.net/KEM.850.54
- Trimdale, A., Bērziņš, A. Computational study of association of dihydroxybenzoic acids in solution: Testing the molecular self-association computational methodology for formation of binary systems. Key Eng. Mater. 2020, 850, 207-212. DOI: 10.4028/www.scientific.net/KEM.850.207
- Saršūns, K., Bērziņš, A., Rekis, T. Solid Solutions in the Xanthone–Thioxanthone Binary System: How Well Are Similar Molecules Discriminated in the Solid State? Cryst. Growth Des. 2020, 20, 12, 7997–8004. DOI: 10.1021/acs.cgd.0c01241
Pēcdoktorantūras projekts 1.1.1.2/VIAA/1/16/195. 01.11.2017 – 31.10.2020.
Vadītājs: Dr.chem. Agris Bērziņš.
Projekta mērķis ir izstrādāt metodi izvēlētu aktīvo farmaceitisko vielu solvātu un/vai polimorfu kristalizācijas procesa kontrolei ar templātiem, izmantojot inovatīvu pieeju templātu dizainam un izvēlei, kā arī racionalizēt kristalizācijas mehānismu, izmantojot modernas un mūsdienīgas eksperimentālās metodes un datorsimulācijas.
Projekta pētījuma prezentācija LU Jauno tehnoloģiju un inovāciju dienas pasākumā Zināšanu agora 2020. gada 25. septembrī.
Projekta ietvaros izstrādātās publikācijas:
- Bērziņš, A., Kons, A., Saršūns, K., Belyakov, S., Actiņš, A. On the rationalization of formation of solvates: experimental and computational study of solid forms of several nitrobenzoic acid derivatives. Cryst. Growth Des. 2020, 20, 9, 5767–5784. DOI: 10.1021/acs.cgd.0c00331
- Semjonova, A.; Bērziņš, A. Influence of Crystallization Additives on Morphology of Selected Benzoic Acids – a Molecular Dynamics (MD) Simulation Study. Key Eng. Mater. Iesniegta.
Bērziņš, A.; Semjonova, A.; Actiņš, A.; Salvalaglio, M. Speciation of substituted benzoic acids in solution: evaluation of spectroscopic and computational methods for the identification of associates and their role in crystallization. Cryst. Growth Des. Iesniegta.
LU fonda atbalstīts projekts. Mecenāts: SIA "Mikrotīkls". 01.01.2018 – 31.12.2019.
Vadītājs: Dr.chem. Toms Rēķis
Projekta ietvaros identificēs vispārīgas likumības organisku vielu molekulārās struktūras saistībai ar kristālisko struktūru un veidos kristālisko formu daudzveidību, kas derīgas plašam farmaceitiski aktīvo vielu (FAV) klāstam, veicot izvēlētu FAV modeļvielu cieto fāžu veidošanās pētījumu, izmantojot eksperimentāli novēroto fāžu veidošanos un datormodelēšanas iespējas. Plānots, ka iegūtie rezultāti būs praktiski noderīgi un izmantojami jaunu zāļu vielu izstrādei.
a) Bērziņš, A.; Zvaniņa, D.; Trimdale, A. Detailed analysis of packing efficiency allows rationalization of solvate formation propensity for selected structurally similar organic molecules. Cryst. Growth Des. 2018, 18 (4) 2040-2045.
Veikta holskābju (dažas no kurām ir farmaceitiskās vielas, bet citas šādu vielu starpprodukti) solvātu veidošanās tieksmes analīze, kristalogrāfiski analizējot gan eksperimentāli iegūtās, gan Kembridžas struktūru datubāzē pieejamās nesolvatēto formu un solvātu kristāliskās struktūras. Noteikts, ka paaugstinātu tieksmi veidot solvātus uzrāda molekulas, kuras nesolvatētā fāzē nespēj efektīvi sapakoties, un šīm molekulām tas novērojams tad, ja pie C12 atoa atrodas hidroksilgrupa.
b) Rekis, T. Crystallization of chiral molecular compounds: what can be learned from the Cambridge Structural Database?, Acta Cryst. B, 76, 2020.
DOI: 10.1107/S2052520620003601
Ar datizraces metožu palīdzību veikta hirālu molekulu (savienojumu, kuri pastāv divu nesavietojamu spoguļattēlu jeb enantiomēru formā) kristālisko struktūra analīze Kembridžas struktūru datubāzē. Šajā datu bāzē kopumā pieejamas vairāk nekā 1 000 000 struktūru, kas ļāva veikt liela apjoma datu analīzi ar nolūku iegūt informāciju par to, kā šāda veida molekulas kristalizējas. Tas ir būtiski, piemēram, farmācijas industrijā, jo ļoti bieži zāļu vielas ir hirālas.
c) Kons, A., Bērziņš, A., Actiņš, A., Rekis, T., van Smaalen, S., Mishnev, A. Polymorphism of R-Encenicline Hydrochloride: Access to the Highest Number of Structurally Characterized Polymorphs Using Desolvation of Various Solvates. Cryst. Growth Des. 2019, 19, (8), 4765-4773.
Noskaidrots, ka farmaceitiskā viela R-enceneklīna hidrogēnhlorīds veido 12 polimorfās formas, 10 no kurām šajā pētījumā tika noteikta kristāliskā struktūra, uz publicēšanās brīdi padarot šo vielu par savienojumu ar lielāko skaitu kristalogrāfiski raksturoto polimorfu. Noskaidrots, ka lielā polimorfu daudzveidība novērojama, jo sadaloties R-enceneklīna hidrogēnhlorīda solvātiem bieži notiek tikai nelielas struktūras izmaiņas, kamēr pretstatā citiem savienojumiem, kas veido daudz polimorfus, R-enceneklīna hidrogēnhlorīdam visās struktūrās molekulārā konformācija ir vienāda.
d) Bērziņš, A.; Actiņš, A., Why Do Chemically Similar Pharmaceutical Molecules Crystallize in Different Structures: A Case of Droperidol and Benperidol. Cryst. Growth Des. 2016, 16, (3), 1643–1653.
Izmantojot dažādus kristālisko struktūru un aprēķinu ķīmijas rīkus meklēta atbilde uz to, kādēļ ļoti līdzīgās farmaceitiskās vielas droperidols un benperidols katra veido polimorfās formas un solvātus ar atšķirīgu kristālisko struktūru. Noteikts, ka to pamatā nosaka atšķirības vājajās mijiedarbībās. Tai pat laikā ar piesēšanas metodi izdevās iegūt abām molekulām struktūras ziņā identisku etanola solvātu, kura veidošanās izskaidrota ar niecīgo enerģijas atšķirību starp šo un oriģināli iegūstamo struktūru.
Šo vielu struktūru līdzības pētījumi turpināti, pētot cieto šķīdumu veidošanos.
e) Sarceviča, I.; Orola, L.; Nartowski, K.P; Khimyak, Y.Z.; Round, A.N.; Fábián, L. Mechanistic and Kinetic Insight into Spontaneous Cocrystallization of Isoniazid and Benzoic Acid. Mol. Pharmaceutics 2015, 12 (8), 2981-2992.
DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00250
Pētīta izoniazīda - benzosābes cietfāžu kokristalizācijas reakcija, mēģinot iegut informāciju par tās mehānismu un ātrumu. Lai gan reakcija ir spontāna, noteikts ka tās ātrumu būtiski ietekmē gan temperatūra, gan relatīvais mitrums, gan arī parauga priekšapstrāde. Detalizēti pētīta tieši mitruma loma reakcijas norisē.
f) Bobrovs, R.; Seton, L.; Dempster, N. The reluctant polymorph: investigation into the effect of self-association on the solvent mediated phase transformation and nucleation of theophylline. CrystEngComm, 2015,17, 5237-5251.
DOI: 10.1039/C4CE02484B
Šajā pētījumā meklēta atbilde uz to, kādēļ farmaceitiskā viela teofilīns kristalizācijas procesā veido kādu no termodinamiski metastabilajiem polimorfiem, kamēr stabilā forma iegūstama vienīgi suspendējot specifiskos apstākļos. Lai to noteiktu, ar IS un KMR spektroskopijas metodēm pētīta šķīdumā esošo teofilīna agregātu veidošanās dažādos šķīdinātājos. Noskaidrota, ka tieši šķīdumā esošie agregāti visticamāk ir faktors, kas traucē stabilākās formas veidošanos kristalizācijā.